非小细胞肺癌，经典化疗方案系列研究汇总

尽管随着医学发展，靶向治疗、免疫治疗已经成为肿瘤治疗的趋势，但化疗依旧是肺癌不可替代的治疗方法。小编整理了化疗在非小细胞肺癌中的系列研究，有助于我们更深入认识化疗。

全文概要

术后辅助化疗

1. IALT研究：第一个证实术后辅助化疗可以提高OS

2. JBR.10研究：迄今辅助化疗提高生存率最显著的报道

3. ANITA研究：与JBR10试验结果相似

4. CALGB9633研究：Ⅰb期高危组OS可获益

5. LACE研究：辅助化疗显著延长OS，获益程度与肿瘤分期有关

6. TREAT研究：培美曲塞方案用于非鳞癌

晚期系统化疗

一线化疗

7. SWOG9509研究：PC vs. VC，疗效相当、PC毒性更小

8. TAX326研究：DC vs. VC，DC 组反应率更佳，生存更好

9. ECOG1594研究：奠定吉西他滨作为肺鳞癌一线化疗

10. EORTC 08975研究：GP、TP、GT，疗效类似

11. ILCP研究：GC、PCB、VC，疗效类似，毒性有差异

12. JMDB研究：非鳞癌患者培美曲塞方案疗效优

13. 四种方案对比：IP、TC、GP、VP，没有显著差异、耐受性良好

14. 四种方案对比：TP、GP、DP、TC，没有显著差异

15. CA031研究：白蛋白结合型紫杉醇/卡铂VS.紫杉醇/卡铂，nab-PC组降低不来反应

16. 顺铂、卡铂比较：顺铂和卡铂为基础的方案疗效类似，毒性有差异

17. 铂类禁忌：可以使用两个三代药物的组合

18. PS 2分：双药更优、但副作用更大，可考虑使用非含铂方案或者单药治疗

维持化疗

同药维持

19. CECOG、IFCT-GFPC0502两项研究：支持吉西他滨维持治疗

20. PARAMOUNT研究：支持培美曲塞用于非鳞癌维持治疗

21. TFINE研究：支持多西他赛维持治疗

换药维持

22. JMEN研究：支持培美曲塞用于非鳞癌维持治疗

23. Fidas et al研究：多西他赛可以延长PFS

二线化疗

多西他赛

24. TAX317研究：多西他赛 VS. 最佳支持治疗，延长OS

25. TAX320研究：多西他赛 VS. 长春瑞滨或异环磷酰胺，延长OS

培美曲塞(非鳞癌)

26. JMEI研究：培美曲塞 VS. 多西他赛，培美曲塞显著延长非鳞癌OS

术后辅助化疗

IB 期（高危）-III期患者术后辅助化疗可改善生存，推荐此类患者行顺铂为基础的辅助化疗[尽管其他恶性肿瘤如乳腺癌、结直肠癌等的术后辅助化疗发展的轰轰烈烈，确立了明显的优势地位，但在NSCLC领域，直到2004年，IALT研究证实辅助化疗能改善患者的5年OS，初步确立了化疗的地位]。

IALT研究

IALT研究[1-2]：第一个证明NSCLC完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究，1867名患者（36.5% 为 I 期，24.2% 为 II 期，39.3% 为 III 期）随机接受 3～4 周期顺铂为基础的辅助化疗（n= 932）或观察（n = 935）。首要研究终点是 OS。联合顺铂的药物包括依托泊甙（56.5%），长春瑞滨（26.8%），长春花碱（11.0%）和长春地辛（5.8%）。中位随访 56 月。5 年生存率为 44.5% 对比 40.4%，HR 0.86，P＜0.03；5 年 DFS 为 39.4% 对比 34.3%，HR0.83，P＜0.003。7 名患者（0.8%）死于化疗相关毒性。2008年ASCO年会公布了IALT研究7.5年的数据，结果显示化疗带来的生存获益随时间推移而降低（P＝0.01）。化疗的累积毒性可能影响了患者的远期生存获益，但不管怎样，辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。

JBR.10研究

JBR.10研究[3-4]：482例Ⅰb期（T2N0）或Ⅱ期（T1N1或T2N1）NSCLC患者，随机分为长春瑞滨＋顺铂组和对照组。术后6周内均开始辅助化疗，中位随访时间＞5年。试验结果令人振奋：与对照组相比，辅助化疗组的毒副作用可耐受，化疗组的依从性较好，治疗相关死亡率并未增加；9年随访数据显示辅助化疗仅能使Ⅱ期患者获益（P＝0.01），化疗组和对照组的中位OS分别为6.8年和3.6年。这是第1项对所有患者舍弃术后放疗、采用第3代化疗对比观察组的临床试验，也是迄今辅助化疗提高生存率最显著的报道。

ANITA研究

ANITA研究[5]：纳入了840例完整手术切除的Ⅰb-Ⅲa期NSCLC患者，随机分为长春瑞滨+顺铂辅助化疗组和对照组。与JBR10试验结果相似，化疗组能够耐受化疗药物的毒性反应，中位随访76个月，化疗组和对照组的中位OS为65.7和43.7个月。辅助化疗可明显提高NSCLC根治术后Ⅱ期和Ⅲa期患者的7年生存率（8.4％，P＝0.013），但Ⅰ期患者无法从化疗中获益。

CALGB9633研究

CALGB9633研究[6]：评估紫杉醇+卡铂治疗T2N0M0、Ⅰb期患者术后辅助化疗，纳入344例患者随机分为化疗组或术后观察组（手术切除的4-8周内）。最终两组间OS 并无统计学差异，亚组分析显示，化疗能延长肿块直径≥4cm的患者的OS（P＝0.043）。尽管缺乏其他数据，紫杉醇联合卡铂作为NSCLC术后辅助治疗得到广泛应用，尤其高龄患者更为常用。

LACE研究

LACE协作组研究（一项meta分析）[7]：包括了5项随机对照试验共4584例患者，结果显示，顺铂为主的辅助化疗显著延长了患者的OS（5年OS率提高了5.4％），获益程度与肿瘤分期有关：其中Ⅱ期和Ⅲa期患者获益最大；而Ⅰa期患者不能从中获益；Ⅰb期患者有改善的趋势，但没有统计学意义。此外，辅助化疗疗效与和顺铂联合的药物（长春瑞滨、依托泊苷或其他）无相关性。长春瑞滨+顺铂是其中最受肯定的方案，但其毒性反应尤其是严重的粒细胞减少限制其在临床中广泛应用。 

TREAT研究

TREAT[8-9]，顺铂 + 培美曲塞对比顺铂 + 长春瑞滨辅助治疗早期 NSCLC的Ⅱ期研究及其长期结局报道：132名IB-pT3N1的NSCLC患者随机接受4周期顺铂50 mg/m2 d1,8+ 培美曲塞 500 mg/m2 d1 Q3W 或顺铂 50 mg/m2 d1,8+ 长春瑞滨 25 mg/m2 d1,8,15,22 Q4W治疗，首要研究终点是临床可行率（没有 4 级中性粒细胞 / 血小板减少发生，没有 3 级以上粒缺发热或非血液学毒性，没有提前终止 / 死亡）。38% 为 IB 期，10% 为 IIA 期，47% 为 IIB 期，5% 为 pT3pN1；鳞癌 43%，非鳞癌 57%。可行率为 95.5% 对比75.4%，3/4 级血液学毒性是 10% 对比 74%，非血液学毒性类似，33% 对比31%。中位随访 39 月，两组结局没有显著差异。

本研究未发现鳞癌和非鳞癌疗效上的差异，然而由于 JMDB 研究公布，培美曲塞对于非鳞癌疗效更好，因此现在推荐用于非鳞癌的辅助治疗。

晚期系统化疗

一线化疗

确立化疗的地位

确立铂类为基础两药方案的地位[10]

目前以铂类为基础的一线双药化疗的疗效已进入平台期，但对于身体状态良好（PS评分0-1）的患者一线含铂双药化疗相比最佳支持治疗仍然可以延长患者生存期、改善症状、提高生活质量，含铂双药一线化疗的客观缓解率25%-35%，无进展生存期4-6个月，中位生存期8-10个月，1年生存率30%-40%，2年生存率10%-15%。三药化疗并不能提高疗效，而毒副作用更大，不推荐应用。

SWOG9509研究

SWOG9509研究[11]：旨在评估紫杉醇+卡铂（PC）对比长春瑞滨+顺铂（VC）治疗晚期NSCLC疗效的III 期研究。患者随机接受长春瑞滨 25 mg/m2 QW+顺铂 100 mg/m2 d1 Q28d（n = 202），或紫杉醇 225 mg/m2+卡铂 AUC 6 d1 Q21d（n = 206）治疗。ORR 为 28% 对比 25%，OS都是8月，1 年生存率36%对比 38%，VC组的3～4级白细胞减少更常见。VC组3级恶心呕吐发生率更高，PC组3级外周神经病发生率更高。结论：PC与VC治疗晚期非小细胞肺癌疗效相当。PC的毒性更小，耐受性更好，但比VC更昂贵。

TAX326组

TAX326研究[12]：多西他赛+铂类[顺铂 75 mg/m2 d1(卡铂 AUC 6 d1)+多西他赛 75 mg/m2 d1 Q21d，4 周期]对比长春瑞滨+顺铂[长春瑞滨 25 mg/m2/w+ 顺铂 100 mg/m2 Q4W]治疗 NSCLC的 III 期研究。1218位IIIB期或IV期的NSCLC病人被随机分组到泰索帝（多西他赛）＋顺铂组（DC）或泰索帝＋卡铂组(DCb)及诺维本（长春瑞滨）＋顺铂（VC）对照组。在DC对VC的比较中，DC组的总生存>VC组（p=0.044）。生存曲线在4个月时分开并在整个随访期一直未发生交叉。中位生存期为11.3个月，1年生存率为46％，2年生存率为21％，相应的对照组为10.1个月，41％，14％。缓解率亦支持DC组产生的生存益处：32％对VC组的25％(p=0.029)。在DCb对VC的比较中，2组的总生存、中位生存期和1年生存率相当，缓解率也差不多（24％－25％）。

此研究独特的一面是显示出泰索帝组对患者生活质量（QoL）的改善。QoL采用LCSS和欧洲QoL量表进行前瞻性评估。在DC对VC的比较中，总体QoL的变化在DC组一直保持在基线上方，而VC组的变化一直在基线下方(p = 0.016)。其它的临床效益参数也显示出类似的改善。例如，DC组患者的疼痛评分及体重减轻较VC组有很大改善（疼痛评分p = 0.033，体重减轻p < 0.001），一般状况改善的一致倾向也是DC组好于VC组。类似的QoL参数的改善同样表现在DCb对VC的比较中。总体QoL、疼痛、体重减轻及一般状况的改善均对DCb 组的患者更加有利。严重的贫血和严重的恶心/呕吐的发生率是VC组显著高于泰索帝2个组。但其它毒性的发生率在3组相似。总之，缓解率及总生存在泰索帝＋顺铂组比VC组好，在泰索帝＋卡铂组与对照组相当。对照组的患者贫血、恶心和呕吐的发生率较高。并且，泰索帝2组的生活质量参数与对照组相比有显著改善。

ECOG1594研究

ECOG1594研究（鳞癌）[13]：是第一项比较第三代化疗药物联合铂类一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）疗效的临床研究，其结果奠定了吉西他滨作为肺鳞癌一线治疗标准化疗药物的地位。研究结果显示吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合铂类一线治疗NSCLC疗效相近，但在鳞癌亚组（288例），吉西他滨联合顺铂（GP）方案相比其他方案，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）最长，分别是4.4个月和9.4个月。

EORTC08975研究

EORTC 08975研究[14]：比较紫杉醇+顺铂、吉西他滨+顺铂、紫杉醇+吉西他滨治疗晚期NSCLC疗效的III期临床研究。480 名患者随机接受紫杉醇 175mg/m2 d1+顺铂 80 mg/m2 d1（n = 159），或吉西他滨 1250 mg/m2 d1，8+顺铂80 mg/m2 d1（n = 160），或紫杉醇 175mg/m2 d1+吉西他滨 1250 mg/m2 d1，8（n = 161）Q3W 治疗，首要研究终点是 OS。OS 分别是 8.1 月对比 8.9 月对比 6.7 月，ORR 是 31.8% 对比 36.6% 对比27.7%。三者疗效类似，但紫杉醇+吉西他滨平均治疗费用高出25%。

结论：与紫杉醇+顺铂相比，吉西他滨+顺铂和紫杉醇+吉西他滨并不能提高晚期非小细胞肺癌患者的总存活率。治疗耐受性良好，大多数生活质量参数相似，但与非铂类药物相关的费用最高。

ILCP研究

ILCP研究[15]：评价两种常用的以铂为基础的新方案（吉西他滨+顺铂GC组，紫杉醇+卡铂pcb组）在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的有效率是否优于长春瑞滨-顺铂(VC组)。结果：612名患者被随机分为三组(GC组205例，PCB组204例，VC组203例)。GC组(30%)和PCB组(32%)的总有效率与VC组(30%)无显著差异。在总体存活率、疾病进展时间或治疗失败时间方面没有差异。GC组、PCB组和VC组的中位生存期分别为9.8个月、9.9个月和9.5个月。VC组中性粒细胞减少(GC组17%，PCB35%，VC组43%，P<0.001)，GC组血小板减少(GC组16%，VC组0.1%，P<0.001)。PCB组患者脱发和周围神经毒性最常见，VC组患者恶心呕吐最多见(P<0.05)。结论：试验组和参照组的疗效终点无显著差异，但毒性有差异。这些发现表明，非小细胞肺癌的化疗已经达到了治疗的平台期。

JMDB研究

JMDB研究（腺癌）[16]：是一项对比培美曲塞/顺铂（AP）与吉西他滨/顺铂（GP）一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效Ⅲ期临床研究，该研究共入组1725例患者，主要研究终点为OS，次要终点为无进展生存期（PFS）和缓解率（RR）。AP组按顺铂75 mg/m2和力比泰500mg/m2给药，GP组采用顺铂75mg/m2和吉西他滨1250mg/m2给药，2个方案均每3周重复最多6个疗程。结果显示在总体人群中，疾病控制率在AP组和GP组分别为77.2%和79.5%；1年生存率为43.5%和41.9%；2年生存率为18.9%和14%，均无统计学差异。预设亚组分析显示培美曲塞对不同组织学类型非小细胞肺癌患者疗效不同。对于鳞癌患者，AP组OS短于GP组（9.4个月对10.8个月，HR=1.23）；但在腺癌患者(n=847；12.6比10.9个月)和大细胞癌组织学患者(n=153；10.4比6.7个月)中，AP组的总存活率在统计学上优于GP组。培美曲塞+顺铂组的血液学毒性如Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少（15.1%vs.26.7%）、贫血（5.6%vs.9.9%）减少。

JMDB研究采用的是非劣性试验设计，研究者当初仅想证明培美曲塞联合铂类与吉西他滨联合铂类的疗效相似。正所谓“无心插柳柳成荫”，该研究不仅证实了培美曲塞一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效，并首次观察到非鳞癌患者采用AP方案化疗可获得更佳的疗效与安全性。这一结论进一步得到JMEI和JMEN研究结果的证实。

四种方案对比

四种方案治疗晚期 NSCLC 的对比[17]：602名患者随机接受如下方案治疗，伊立替康 60 mg/m2 d1,8,15+顺铂 80 mg/m2 d1 Q4W（IP），紫杉醇 200 mg/m2 d1+卡铂 AUC 6 Q3W（TC），吉西他滨 1000 mg/m2 d1,8+顺铂 80 mg/m2 d1 Q3W（GP），长春瑞滨 25 mg/m2 d1,8+顺铂 80 mg/m2 d1 Q3W。四组的 ORR 为 31.0% 对比32.4% 对比 30.1% 对比 33.1%，OS 为 13.9 月对比 12.3 月对比 14.0 月对比 11.4 月，1 年 OS 率为 59.2% 对比51.0% 对比 59.6% 对比 48.3%，没有显著差异。耐受性都良好。

四种方案治疗晚期 NSCLC 的对比[18]：1155 名晚期 NSCLC 随机接受顺铂 75 mg/m2 d2+紫杉醇 135 mg/m2 d1 Q3W，顺铂 100 mg/m2 d1+吉西他滨 1000 mg/m2 d1,8,15 Q4W，顺铂 75 mg/m2 d1+多西他赛 75 mg/m2 d1 Q3W 或卡铂 AUC 6 d1+紫杉醇 225 mg/m2 d1 Q3W 治疗，ORR 分别是 21% 对比 22% 对比 17% 对比 17%，OS 分别是 7.8 月对比 8.1 月对比 7.4月对比 8.1 月，TTP 分别是 3.4 月对比 4.2 月对比 3.7月对比 3.1 月，没有显著性差异。

白蛋白紫杉醇VS紫杉醇

CA031研究[19]：一项随机开放性Ⅲ期临床试验,旨在比较白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂方案(nab-PC)与普通紫杉醇联合卡铂方案(sb-PC)治疗晚期NSCLC的疗效和安全性｡该研究共纳入1052例初次化疗､PS0-1分､Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者,根据年龄､性别､组织学类型､分期及区域分层后,按1:1的比例随机分配至nab-PC组或sb-PC组;白蛋白结合型紫杉醇按100mg/m2于第1､8､15天给药,普通紫杉醇按200mg/m2于第1天给药,卡铂按AUC=6于第1天给药,每3周化疗1次;主要研究终点为ORR｡研究发现nab-PC组的ORR显著高于sb-PC组,分别为33%和25%(RR=1.313,P=0.005)｡在鳞癌患者中nab-PC组与sb-PC组的ORR分别为41%和24%(RR=1.680,P<0.001),而在非鳞癌患者中,nab-PC组与sb-PC组疗效相似,ORR分别为26%和25%(P=0.808)｡nab-PC组与sb-PC组的PFS期分别为6.3个月和5.8个月(HR=0.902,P=0.214),OS期分别为12.1个月和11.2个月(HR=0.922,P=0.271)｡在nab-PC组中3级以上的神经病变､白细胞减少､关节痛以及肌痛的发生率显著降低,而在sb-PC组中血小板减少和贫血的发生率较低｡研究结果提示,nab-PC用于晚期NSCLC一线化疗有效,在晚期肺鳞癌中能提高缓解率,却没有赢得PFS及OS｡

顺铂VS卡铂

顺铂和卡铂为基础的方案治疗转移性NSCLC的分析[20]：4352 名患者中，4061名(93%)接受了卡铂治疗，接受顺铂治疗的患者更年轻、合并症较少、eGFR更高， 研究结果显示接受顺铂和卡铂治疗的患者的中位生存期相似(8.1个月对7.5个月，p=0.54)。该提示顺铂和卡铂没有疗效上的显著差异，因此可以根据药物的毒性等进行选择。

铂类禁忌

部分存在铂类使用禁忌的患者，可以使用两个三代药物的组合，例如：

吉西他滨+多西他赛对比顺铂+长春瑞滨治疗晚期 NSCLC 的III 期研究[21]：311 名 IIIB/IV 期患者随机接受吉西他滨 1000 mg/m2 d1,8+多西他赛 85 mg/m2 d8，Q3W 8 周期（n = 155），或顺铂 100 mg/m2 d1+长春瑞滨 30 mg/m2 d1,8,15,22 Q4W 6周期（n = 156）治疗。PFS 4.2 月对比 4 月，OS 11.1 月对比 9.6月，1 年生存率 46% 对比 42%，ORR 31% 对比35.9%，没有显著性差异。顺铂+长春瑞滨不良反应发生率更高，主要是骨髓抑制。

PS 2分

对于 PS 2 分的患者，尽管使用含铂双药疗效较好，但不良反应显著增加，化疗相关死亡也有所增加，故可以考虑使用非含铂方案或者单药治疗。

培美曲塞对比培美曲塞+卡铂治疗 PS 2 分晚期 NSCLC 患者的III 期研究[22]：205 名患者随机接受培美曲塞 500mg/m2 d1 Q3W 或培美曲塞 500 mg/m2 d1+卡铂 AUC 5 Q3W 治疗 4 周期，ORR分别为 10.3% 对比 23.8%，P = 0.032；PFS 为 2.8 月对比 5.8 月，HR 0.46，P<0.001；OS 为 5.3 月对比 9.3 月，HR 0.62，P =0.001；1 年生存率 21.9% 对比 40.1%，联合组贫血和中性粒细胞减少更常见，联合组有 4 例化疗相关死亡发生。

维持化疗

维持治疗是一线化疗后没有进展患者的一个选择，可以显著延长无进展生存时间。

同药维持

吉西他滨

第一项III期临床研究（CECOG）[23]：发表在LUNG CANCER 杂志上的一项吉西他滨单继续维持治疗晚期NSCLC，该研究入组包含了40%的鳞癌患者。共352例患者，一线接受吉西他滨/顺铂化疗4个周期后进行疗效评估，疾病得到控制（CR/PR/SD）的患者共206例，进行2:1随机分组，进入吉西他滨单药维持组（n=138）和BSC组（n=68）。吉西他滨继续维持治疗可以显著延长患者疾病进展时间TTP，较最佳支持治疗组（BSC）组增加了1.6个月，显著延长了患者疾病进展时间，达到了主要研究终点。该研究中吉西他滨组TTP的延长最终能够转化为生存的收益，在整体治疗阶段对于身体状况良好（KPS>80）的患者，吉西他滨单药维持治疗可使其总生存期达25.3个月，较BSC组显著提高了13.1个月，显著延长患者的生存时间。这是第一个在亚组分析得到OS阳性结果的“维持治疗”研究。吉西他滨继续维持治疗，不仅可以显著带给患者生存获益，还可以带给患者更高的生活质量。

第二项吉西他滨维持治疗研究（IFCT-GFPC0502）[24]：该研究为了排除二线治疗方案对维持治疗生存获益的影响，将研究组与对照组二线治疗统一为力比泰方案。对于一线4周期吉西他滨/顺铂疾病控制的患者，随机分为三组，A组为观察不维持组（n=155），B组为吉西他滨继续维持组（n=154），C组为厄洛替尼换药维持组（n=155）。该研究入组包含了35%非腺癌。结果显示，对于整组患者，吉西他滨继续维持对比显著延长PFS（3.8个月 vs. 1.9个月），降低疾病进展风险达44%。亚组分析显示，对于非腺癌患者，吉西他滨继续维持同样显著降低疾病进展风险40%患者。对于总体人群的OS，吉西他滨继续维持组和对照组没有差异。亚组分析显示，不同的PS评分患者吉西他滨继续维持治疗获益不同，PS1&2-3分患者，吉西他滨继续维持治疗患者没有获益，但PS0分患者，吉西他滨继续维持治疗患者获益明显。

基于多项临床研究显示吉西他滨同药维持治疗显著提高患者疗效，使一线治疗药物的获益最大化。目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，对于一线含铂两药治疗后稳定或缓解的患者，可以采用吉西他滨同药维持。

培美曲塞

PARAMOUNT研究[25]：一项评估培美曲塞同药维持治疗的 III 期研究。共纳入939例晚期非鳞非小细胞肺癌患者，所有患者先接受了4个疗程的培美曲塞（500 mg/m2 d1 q3w）加顺铂（75 mg/m2d1 q3w）得诱导化疗。

对诱导化疗后疾病未进展，且ECOG体能状态（PS）评分为0-1分的受试者（n=539;57.4%）进行随机，按2:1比例将受试者随机分入培美曲塞（500mg/m2，d1，q3w）加支持治疗组（n=359）与安慰剂加支持治疗组（n=180）。治疗持续至疾病进展。主要研究终点为PFS。两组患者临床特征均衡：中位年龄为61岁；58%为男性；95%为高加索人；32%的患者ECOG评分为0分；91%为Ⅳ期患者；87%为腺癌。研究结果显示，诱导期治疗有效率为45%。培美曲塞维持治疗降低了36%的进展风险（HR=0.64，P=0.00025）。PFS从随机当日开始计算且被独立评价，在472例患者中有297例发生事件，两组的自随机之日开始计算的中位无进展生存时间分别为：培美曲赛组4.1月（95% CI3·2-4·6），安慰剂组2.8月（95% CI:2·6-3·1）。疾病控制率（取得疗效和稳定的患者所占百分比）分别为71.8%和59.6%（P=0.009）。维持治疗组药物相关性严重不良事件发生率为8.9%，符合3-4级实验室常见毒性标准的不良事件发生率为9.2%；安慰剂组则分别为2.8%和0.6%。两组因不良事件而中断治疗的患者比例分别为5.3%和3.3%。

多西他赛

TFINE研究：评估多西他赛维持的疗效、安全性和耐受性，并确定在亚洲人群中多西他赛的剂量。

结果：该项随机对照研究在中国15个研究中心分别进行。共有378例患者涉及R1研究，184例（48.7%）患者涉及R2研究（61 vs123）。与BSC相比，多西他赛联合BSC维持治疗显著延长患者PFS（5.4个月[ 95% CI 2.8，7.0 ]、2.8个月[ 1.8，3.1 ]；P = 0.002）。在初始化疗中反应ORR差异不显著，在60 mg组为32.4%，在75 mg组为33.7%（P = 0.80）。

结论：对于晚期NSCLC患者，多西他赛维持治疗的耐受性良好，患者的PFS也得到了改善；与75 mg/m2的剂量相比，60 mg/m2剂量的多西他赛有相似的疗效且有更好的耐受性，建议亚洲人口优先选择。

换药维持

培美曲塞

JMEN研究[26]：一项评估培美曲塞换药维持治疗疗效的III期研究。IIIB/IV期NSCLC患者在接受含铂双药（不含培美曲塞）一线化疗后，未发生疾病进展的663例患者按2∶1的比例随机分组，分别接受最佳支持治疗（BSC）加培美曲塞维持治疗（500mg/m2，d1，q21d）或BSC（最佳支持治疗）加安慰剂治疗。

首要终点为PFS，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性指标。患者中Ⅳ期者占81%，非鳞癌约占73%，两组患者的一线治疗方案、人口学和临床特征均匹配平衡。培美曲塞组的PFS达4.0个月，而安慰剂组仅为2.0个月。更加令人振奋的是，在维持治疗的探索历程中，JMEN研究首次在意向性治疗（ITT）人群中显示了OS延长，培美曲塞组的OS长达13.4个月，显著优于安慰剂组10.6个月的OS，并使死亡风险显著下降21%（OS HR=0.79）。根据病理类型进行的亚组分析揭示，培美曲塞维持治疗可显著延长非鳞癌患者的PFS（4.4个月对1.8个月，HR=0.47，P<0.00001）和OS（15.5个月对10.3个月，HR=0.70，P=0.002），而鳞癌患者未从维持治疗中获得益处（PFS和OS的HR分别为1.03和1.07），再一次验证了培美曲塞对非鳞癌具有较好的疗效。培美曲塞维持治疗的安全性在JMEN研究中成为另一亮点。尽管接近一半的患者接受了≥6周期的培美曲塞，但因不良反应发生减量和停药者仅为5%，所有3～4级不良反应发生率均小于5%，且3-4级血液学毒性发生率均低于3%，这在使用细胞毒药物进行的肿瘤学研究中相当少见。从另一角度来看，培美曲塞维持治疗将OS显著延长至13.4个月，其中非鳞癌患者的OS可增加至15.5个月，这标志着肿瘤学界找到了突破含铂一线化疗平台的新选择。

多西他赛

一项评估在一线化疗（吉西他滨+卡铂）后立即或在疾病进展时给与多西他赛治疗的有效性和安全性的III期临床研究[27]。

结果：多西紫杉醇组的毒副作用大致相似。即刻多西紫杉醇的中位PFS(5.7个月)显著高于延迟多西紫杉醇的中位PFS(2.7个月)(P=0.0001)。即刻多西紫杉醇的中位OS(12.3个月)大于延迟多西紫杉醇的中位OS(9.7个月)，但差异无统计学意义(P=0.0853)。多西紫杉醇治疗组之间的生活质量结果无统计学差异(P=0.76)。

二线化疗

因双药二线化疗毒副作用较多，相比单药化疗却没有生存获益，所以二线化疗推荐单药化疗。

多西他赛

TAX317研究[28]：发现多西他赛二线治疗NSCLC相比最佳支持治疗显著延长了患者总生存期（7个月VS 4.6个月），尽管多西他赛化疗有化疗相关的不良反应，但仍然显著改善了患者的生活质量。

TAX320研究[29]：多西他赛对比长春瑞滨或异环磷酰胺治疗铂类经治晚期 NSCLC 的 III 期研究：373名患者随机接受多西他赛 100 mg/m2（D100）或 75 mg/m2（D75）对比长春瑞滨或异环磷酰胺治疗。ORR 为 10.8% 对比 6.7% 对比 0.8%，多西他赛组的 TTP 更长，26周的无进展生存更加。D75 组的 1 年生存率优于对照组（32% 对比 19%，P = 0.025）。之前接受过紫杉醇治疗不影响对多西他赛的反应。

上述两个研究确立了多西他赛作为NSCLC二线治疗标准化疗药物的地位。另外吉西他滨二线化疗ORR、PFS与多西他赛相当，但毒性显著降低，因此未接受过吉西他滨化疗的鳞癌患者二线可选择吉西他滨单药化疗。

培美曲塞(非鳞癌)

JMEI研究[30]：一项评估培美曲塞对比多西他赛二线治疗晚期 NSCLC 的 III 期研究。571例既往接受过含铂化疗的非小细胞肺癌患者随机分为两组，一组接受多西紫杉醇75mg/m2，另一组接受培美曲塞500mg/m2，均为3周方案，两组的有效率分别为8.8%和9.1%，中位无进展生存期均为2.9个月，中位生存期分别为7.9个月和8.3个月；一年生存率两组相同，均为29.7%。与培美曲塞相比，多西紫杉醇的血液学毒性和脱发更严重：Ⅲ-Ⅳ度中性粒细胞减少的比例分别为40.2%和5.3%（P=0.001），发热性中性粒细胞减少分别为12.7%和1.9%（P=0.001），中性粒细胞减少合并感染则分别为3.3%和0.0%（P=0.004），接受多西紫杉醇化疗的患者脱发也更加常见（37.7%vs.6.4%，P=0.001）。该研究的回顾性分析[31]提示非鳞癌患者接受培美曲塞治疗后OS达9.3个月，而鳞癌患者仅6.2个月。多西他赛组患者非鳞癌与鳞癌患者OS无显著差异（8.0个月 vs 7.4个月）。

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整理者

林彩侠

e药安全创始人 主编